中國藥科大學(xué)國家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心 邵蓉 蔣蓉（南京，211198）
2020年3月30日，國家市場監(jiān)督管理總局公布《藥品注冊(cè)管理辦法》（以下簡稱《辦法》），將于2020年7月1日起正式施行。自2013年修訂工作啟動(dòng)以來，《辦法》受到醫(yī)藥行業(yè)高度關(guān)注，先后六次面向社會(huì)公開征求意見，歷經(jīng)我國藥品審評(píng)審批制度改革與《藥品管理法》修訂，最終于今年1月正式審議通過。在此背景下，《辦法》在充分慮藥品研發(fā)科學(xué)規(guī)律和產(chǎn)業(yè)發(fā)展需要的前提下，一方面將近年藥品審評(píng)審批制度改革的系列成果予以固定，另一方面全面落實(shí)《藥品管理法》提出的上市許可持有人、臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可、藥品優(yōu)先審評(píng)、上市后變更管理等系列制度，明確藥品注冊(cè)的基本程序要求及各類主體的權(quán)利義務(wù)，構(gòu)建新形勢(shì)下藥品注冊(cè)管理體系。
風(fēng)險(xiǎn)管理作為《藥品管理法》明確提出的藥品管理基本原則之一，在《辦法》中得以充分體現(xiàn)。所謂風(fēng)險(xiǎn)管理，是指通過風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)估與控制，實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)最小化的過程。在《辦法》修訂中，無論是臨床研究管理、上市注冊(cè)審評(píng)審批或上市后管理中，以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的理念貫穿始終，指導(dǎo)藥品研發(fā)與審評(píng)的科學(xué)管理體系構(gòu)建，最終實(shí)現(xiàn)保障公眾用藥安全、有效、可及的目標(biāo)。
一、強(qiáng)化臨床研究風(fēng)險(xiǎn)管理，確保受試者用藥安全
（一）建立定期安全性更新報(bào)告制度
2010年8月，國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）的三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則《研發(fā)期間安全性更新報(bào)告》（E2F）進(jìn)入第四階段，被推薦給歐盟、日本和美國的監(jiān)管機(jī)構(gòu)采納。此后，各國相繼頒布相應(yīng)法規(guī)或指導(dǎo)原則，要求申辦者在臨床研究過程中對(duì)受試者用藥風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行持續(xù)性評(píng)估，并定期分析藥物安全性信息，向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交研發(fā)期間安全性更新報(bào)告（Development Safety Update Report, DSUR）。我國自2017年加入ICH以來，積極適用系列指導(dǎo)原則，并于2019年11月就《研發(fā)期間安全性更新報(bào)告要求及管理規(guī)定》公開征求意見，旨在規(guī)范DSUR的編寫與遞交管理。
此次《辦法》修訂，通過確立DSUR制度，建立臨床研究過程中的安全性風(fēng)險(xiǎn)信息全面報(bào)告制度，確保研究質(zhì)量，控制研究風(fēng)險(xiǎn)。《辦法》第二十八條規(guī)定，臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)獲準(zhǔn)后每滿一年后的兩個(gè)月內(nèi)提交DSUR，從而確保藥品審評(píng)中心定期獲取與藥物相關(guān)的全面的安全性信息；藥品審評(píng)中心根據(jù)審查情況，有要求申辦者調(diào)整報(bào)告周期的裁量權(quán)。對(duì)藥物臨床試驗(yàn)期間出現(xiàn)的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)和其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息，《辦法》要求申辦者按照相關(guān)要求及時(shí)向藥品審評(píng)中心報(bào)告，將其與DSUR區(qū)分。從而確保監(jiān)管部門可以給予安全性風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度，及時(shí)加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施，如要求調(diào)整臨床試驗(yàn)方案、知情同意書、研究者手冊(cè)等，必要時(shí)可以要求申報(bào)者暫停或終止藥物臨床試驗(yàn)，從而確保受試者安全。
（二）明確臨床試驗(yàn)期間變更管理要求
臨床研究是藥物研發(fā)的關(guān)鍵階段，也是耗時(shí)最長的階段。在試驗(yàn)期間，隨著申辦者對(duì)藥物的認(rèn)知不斷加深，不可避免會(huì)發(fā)生藥學(xué)、臨床方案、申辦者等各種變更。隨著申辦者依據(jù)臨床試驗(yàn)進(jìn)展與結(jié)果，也可能會(huì)進(jìn)行生產(chǎn)模式改進(jìn)、生產(chǎn)工藝優(yōu)化等[1]。
通過借鑒歐盟、美國對(duì)臨床試驗(yàn)期間變更管理的經(jīng)驗(yàn)，《辦法》第二十九條明確要求申辦者承擔(dān)主體責(zé)任，在發(fā)生藥物臨床試驗(yàn)方案變更、非臨床或者藥學(xué)的變化或者有新發(fā)現(xiàn)等情形下，應(yīng)對(duì)受試者可能受到的影響進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)判定和評(píng)估。申辦者評(píng)估認(rèn)為不影響受試者安全的，可以直接實(shí)施并在研發(fā)期間安全性更新報(bào)告中報(bào)告。可能增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)的，應(yīng)當(dāng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)。依托風(fēng)險(xiǎn)管理理念，明確藥物臨床試驗(yàn)變更路徑，既有助于規(guī)范藥物研發(fā)過程，也可引導(dǎo)審評(píng)資源向影響受試者的關(guān)鍵變更傾斜，確保最大程度降低風(fēng)險(xiǎn)，形成科學(xué)決策。
二、以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)優(yōu)化審評(píng)流程，提升審評(píng)效率
（一）構(gòu)建基于風(fēng)險(xiǎn)的原、輔、包延伸檢查制度
自2016年8月，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布《關(guān)于藥包材、藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》以來，先后多次以規(guī)范性文件的形式完善原、輔、包關(guān)聯(lián)審評(píng)制度，強(qiáng)調(diào)以制劑產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)控制為關(guān)鍵因素，將原、輔、包作為整體進(jìn)行審評(píng)與考察[2]。自實(shí)施關(guān)聯(lián)審評(píng)以來，監(jiān)管部門已經(jīng)明確要求藥包材與藥用輔料在資料申報(bào)時(shí)進(jìn)行高風(fēng)險(xiǎn)與低風(fēng)險(xiǎn)分類管理。在此基礎(chǔ)上，《辦法》則將風(fēng)險(xiǎn)管理理念進(jìn)一步拓展至延伸檢查。
《藥品管理法》第九十九條規(guī)定藥品監(jiān)督管理部門在必要時(shí)可以對(duì)為藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用提供產(chǎn)品或者服務(wù)的單位和個(gè)人進(jìn)行延伸檢查。作為配套規(guī)章，《辦法》在第四十三條規(guī)定，藥品審評(píng)中心在關(guān)聯(lián)審評(píng)中可以基于風(fēng)險(xiǎn)提出對(duì)化學(xué)原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器企業(yè)進(jìn)行延伸檢查。從而要求注冊(cè)申請(qǐng)人結(jié)合制劑工藝需要嚴(yán)格開展供應(yīng)商篩選與審核，同時(shí)原、輔、包生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合制劑特性與本公司產(chǎn)品對(duì)制劑質(zhì)量的影響程度進(jìn)行科學(xué)評(píng)估，研判風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，做好風(fēng)險(xiǎn)把控與質(zhì)量管理。
（二）優(yōu)化基于風(fēng)險(xiǎn)的藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查制度
改革過去“逢審必查”的做法，依據(jù)產(chǎn)品創(chuàng)新程度和風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)，優(yōu)化注冊(cè)審評(píng)流程制度，是本次《辦法》修訂的亮點(diǎn)之一。《辦法》第三十八條第二款指出，審評(píng)過程中基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)藥品注冊(cè)核查、檢驗(yàn)，相關(guān)技術(shù)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成核查、檢驗(yàn)工作。
針對(duì)研制現(xiàn)場核查，《辦法》第四十六條將藥物創(chuàng)新程度、藥物研究機(jī)構(gòu)既往接受核查情況等納入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估考量因素，決定是否開展。針對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場核查，則在第四十七條將申報(bào)注冊(cè)的品種、工藝、設(shè)施、既往接受核查情況等納入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估考量因素，決定是否啟動(dòng)生產(chǎn)現(xiàn)場核查。其中，對(duì)創(chuàng)新藥、改良型新藥以及生物制品等新上市或高風(fēng)險(xiǎn)藥品，規(guī)定應(yīng)當(dāng)開展生產(chǎn)現(xiàn)場核查；對(duì)仿制藥，結(jié)合已有生產(chǎn)基礎(chǔ)和同品種上市情況等，通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估決定是否開展生產(chǎn)現(xiàn)場核查。基于風(fēng)險(xiǎn)理念對(duì)藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查制度進(jìn)行優(yōu)化，旨在通過風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)對(duì)審評(píng)與核查資源進(jìn)行合理配置，縮短低風(fēng)險(xiǎn)藥品審評(píng)周期，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)藥品給予關(guān)注，以提升審評(píng)效率與質(zhì)量。
三、強(qiáng)化藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理，踐行監(jiān)管科學(xué)理念
（一）建立藥品上市后變更分類管理體系
作為藥品全生命周期管理的重要組成部分，《藥品管理法》第七十九條規(guī)定應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)過程中的變更根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)和影響程度，實(shí)行分類管理。《辦法》修訂沿用我國自2008年提出的I類、II類、III類變更的分類方式，將對(duì)應(yīng)的管理要求進(jìn)行細(xì)化，即按照變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響的程度，分為審批類變更、備案類變更和報(bào)告類變更。
根據(jù)《辦法》第七十八至八十條，對(duì)于生產(chǎn)過程重大變更、說明書關(guān)鍵內(nèi)容變更、持有人轉(zhuǎn)讓藥品上市許可等情形，通常被認(rèn)定為風(fēng)險(xiǎn)較大、直接影響藥品安全、有效和質(zhì)量，要求以補(bǔ)充申請(qǐng)的途徑進(jìn)行申報(bào)與審批管理；對(duì)生產(chǎn)過程中的中等變更、包裝標(biāo)簽內(nèi)容變更、藥品分包裝等情形，對(duì)應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)與影響程度中等，采取藥品審評(píng)中心或省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案管理；對(duì)生產(chǎn)過程中的微小變更，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)與影響較低，以年度報(bào)告形式提交即可。
從國外對(duì)藥品上市后變更管理經(jīng)驗(yàn)來看，無論是歐盟分成重大與微小兩類，或者美國分成重大、中等和微小三類，都必須基于對(duì)藥品全生命周期的深度認(rèn)知以及科學(xué)方法的合理應(yīng)用來實(shí)現(xiàn)。因此，基于對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的上市后變更分類管理體系，既是與歐美監(jiān)管理念的銜接，也踐行了藥品監(jiān)管科學(xué)的理念。
（二）確立附條件批準(zhǔn)的藥品風(fēng)險(xiǎn)管理要求
為鼓勵(lì)以臨床需求為導(dǎo)向的新藥研發(fā)，加快具有臨床急需藥品上市，對(duì)用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥品，或公共衛(wèi)生急需的藥品、疫苗等在已有臨床研究數(shù)據(jù)顯示療效并預(yù)測其臨床價(jià)值時(shí)，申請(qǐng)人可基于替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)或早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)上市。由于附條件批準(zhǔn)藥品主要針對(duì)危重疾病患者，且臨床證據(jù)尚不能提供充分支持，故無論是《藥品管理法》還是《辦法》修訂，均明確提出風(fēng)險(xiǎn)管理要求。
《辦法》第十六條規(guī)定，對(duì)附條件批準(zhǔn)的藥品，持有人應(yīng)當(dāng)在藥品上市后采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，并在規(guī)定期限內(nèi)按照要求完成藥物臨床試驗(yàn)等相關(guān)研究，以補(bǔ)充申請(qǐng)方式申報(bào)。上市后風(fēng)險(xiǎn)管理措施，通常以風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的形式進(jìn)行，應(yīng)詳盡闡述如何在臨床應(yīng)用中識(shí)別已知風(fēng)險(xiǎn)與潛在風(fēng)險(xiǎn)，提出與風(fēng)險(xiǎn)相匹配的藥物警戒活動(dòng)計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)最小化措施，從而確保全面搜集藥品安全風(fēng)險(xiǎn)信息，并通過信息分析與評(píng)估，采取措施降低風(fēng)險(xiǎn)。
四、小結(jié)與展望
此次《辦法》修訂以《藥品管理法》為依據(jù)，立足我國國情與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀，勾勒出藥品注冊(cè)管理的主要框架與制度支撐，對(duì)確立藥物研發(fā)規(guī)則、明確藥品審評(píng)要求具有積極作用。然而，研發(fā)與審評(píng)工作是科學(xué)探索與確證的過程，對(duì)藥品尤其是其安全性的認(rèn)識(shí)是逐漸深入的過程，因此將風(fēng)險(xiǎn)管理理念貫穿藥品全生命周期，是監(jiān)管科學(xué)的組成，也是對(duì)公眾健康負(fù)責(zé)的體現(xiàn)。
作為我國藥品研發(fā)與注冊(cè)審評(píng)制度的基本規(guī)章，《辦法》的實(shí)施仍需要大量的配套文件、技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)具體要求進(jìn)行細(xì)化。從風(fēng)險(xiǎn)管理角度而言，筆者建議盡快制定藥品注冊(cè)核查程序啟動(dòng)相關(guān)的管理要求，明確風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和流程，對(duì)審評(píng)與核查的銜接與協(xié)調(diào)機(jī)制進(jìn)行明確。
其次，加快完善藥物臨床研究期間與上市后變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則體系。變更管理涵蓋生產(chǎn)與研發(fā)過程，涉及制劑和原輔包等，且不同品種間差異較大，科學(xué)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)影響程度，需要大量的指導(dǎo)原則提供技術(shù)支撐，促進(jìn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人或上市許可持有人的行為規(guī)范化，最終實(shí)現(xiàn)審評(píng)策略的科學(xué)化。
參考文獻(xiàn)：
[1]金蘇,李敏.淺析國內(nèi)外藥品臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更的監(jiān)管及技術(shù)評(píng)價(jià)考慮[J].中國生物制品學(xué)雜志,2019,32(02):243-248.
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