一、起草背景
《中華人民共和國藥品管理法》第七十一條明確規定了國家實行藥品不良反應報告制度。自1999年11月26日國家藥品監督管理局和衛生部聯合發布《藥品不良反應監測管理辦法(試行)》頒布以來，我國的藥品不良反應監測工作迅速發展。2004年3月，《藥品不良反應報告和監測管理辦法》（以下簡稱《管理辦法》）以衛生部部長、國家食品藥品監督管理局局長令的形式正式發布實施，確立了我國藥品不良反應監測的基本概念、基本格局和監測模式。由國家食品藥品監督管理局主管全國藥品不良反應報告和監測工作，地方各級藥品監督管理部門主管本行政區域內的藥品不良反應報告和監測工作，各級衛生行政部門負責本行政區域內醫療機構與實施藥品不良反應報告制度有關的管理工作，建立、完善省級藥品不良反應監測中心并承擔藥品不良反應監測的技術工作，藥品生產企業、經營企業和醫療機構為藥品不良反應/事件報告的上報主體，按照一般的、新的、嚴重的進行分類上報。
隨著藥品不良反應監測工作的深入開展，《管理辦法》的局限性逐漸凸顯：1、藥品不良反應監測網絡廣覆蓋的法規支持力度有限：《管理辦法》只規定到省、自治區、直轄市（食品）藥品監督管理局和省級藥品不良反應監測中心，同時對省級藥品不良反應監測機構的職責要求也過于籠統和簡單；2、藥品不良反應/事件的報告程序等有關要求模糊不清；3、以藥品生產企業、經營企業和醫療機構發現后上報的被動監測模式已不能滿足藥品不良反應監測工作的需要，主動監測模式的補充勢在必行；4、藥品生產企業未充分承擔藥品第一責任人的職責；5、部分藥品不良反應術語不夠明確，干擾了藥品不良反應監測工作的順利開展。
針對目前藥品不良反應報告和監測工作中存在的突出問題，2011年7月1日，在大部制改革后，修訂后的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》（以下簡稱“修訂后《管理辦法》”）以中華人民共和國衛生部令的形式正式實施，修訂后《管理辦法》結合實際工作情況和未來發展趨勢，對原有《管理辦法》的規定進行了大幅度的補充、完善和修改。1、藥品不良反應監測管理部門延伸至縣級，國家、省、市、縣的食品藥品監督管理局和衛生行政部門都需承擔相應的職責，要建立并完善市、縣藥品不良反應監測機構并承擔相應的技術工作；2、細化報告要求，確立了個例報告、群體報告、境外發生的報告和定期安全性更新報告等四種報告形式并逐一進行具體要求；3、提出藥品重點監測概念，變原有的單一被動監測模式為在被動監測基礎上進一步開展主動監測，主要體現在圍繞品種的重點監測；4、強化藥品生產企業的職責，藥品生產企業不但要承擔藥品不良反應的日常監測，還賦予了重要病例的調查職責、圍繞品種的定期安全性更新報告和重點監測等；5、對藥品不良反應監測術語進行了調整和明確。
鑒于我國是各地區經濟與社會發展極不平衡的13億人口大國，各省的ADR監測工作無論是從機構體系、法規建設，還是開展時間、病例報告的收集數量、社會對不良反應認知及ADR監測的社會效能等方面都有著很大的差距。修訂后《管理辦法》第七條第一款規定，省、自治區、直轄市藥品監督管理部門與同級衛生主管部門共同制定本行政區域內藥品不良反應報告和監測的管理規定，并監督實施。
為適應廣東省藥品不良反應監測工作的發展，細化、具體化修訂后《管理辦法》的各項條款，將職責具體落實到相關部門和單位，增強操作性，特制定本實施細則。本實施細則為修訂后《管理辦法》的補充和細化，修訂后《管理辦法》中已明確的條款不再贅述。
二、起草依據
本指南依據現行的法律法規，包括《藥品管理法》、《藥品不良反應報告和監測管理辦法》和《醫療機構藥事管理規定》等制定而成。
三、起草過程
1、從2011年7月1日《藥品不良反應報告和監測管理辦法》正式發布實施起，省藥品不良反應監測中心開始廣泛的意見征集，前往韶關、陽江、佛山、順德、江門、肇慶等地現場調研，在認真調查研究、總結實踐經驗的基礎上，于2011年11月初完成了第一稿的編寫。
2、此后，征求沈陽藥科大學藥事管理專業的專家意見，專家主要對術語的確切性予以指導，提出：應注意某些術語的準確性，如嚴重病例、疑難病例、死亡病例的表述。重點監測方案的內容在包括背景信息、研究方法、技術路線、質量控制、經費預算等內容時，最后還應包含對預期風險的控制方案，而不是等到出現風險后進行方案制定，這樣才是一個風險管理全過程。如第一稿中的第四十九條，任何藥品都有安全性風險，為表述明確，將“若存在安全性風險”改為“若風險效益不平衡”。
3、2012年3月，實施細則在省藥品不良反應監測中心進行了內部討論，參考專家意見，從各級機構的職責入手，進一步細化，形成第三稿。
4、2012年7月19日，在省局和省衛生和計劃生育委員會的指導下，組織部分市食品藥品監督管理局藥品安全監管科、市藥品不良反應監測機構以及藥品生產企業、藥品經營企業和醫療衛生機構相關人員進行了深入細致的討論。
藥品生產企業提出：1、“第十九條 對于新的、嚴重的藥品不良反應/事件報告，藥品生產企業、藥品經營企業和醫療機構應在提交報告表的同時提交懷疑藥品的原廠藥品說明書”，鑒于某一產品在某段期間，對于新的、嚴重的不良反應/事件遞交的產品說明書是完全相同的，加上我省《實施細則》已在第五十一條要求“藥品生產企業應在全省藥品不良反應監測系統中及時更新和維護本企業品種的信息（含……說明書），因此將此條改為“第十九條 對于新的、嚴重的藥品不良反應/事件報告，藥品經營企業和醫療機構應在提交報告表的同時提交懷疑藥品的原廠藥品說明書””“。2、“第四十四條 ……除《管理辦法》規定的情況以外，出現以下情況的藥品，應主動開展藥品的風險評估……”其中“（三）出現突發、群體不良事件”，應在細則中明確‘突發不良事件’的含義，結合《管理辦法》，我們將該條改為“（三）出現群體不良事件”。3、“第四十九條 藥品生產企業應根據重點監測的情況，及時進行階段性評估，重點監測結束后60日內進行總結報告……”，企業認為對藥品的重點監測是持續進行的，貫穿于藥品的整個生命周期中，無監測結束之說。但是，根據《管理辦法》第四十一條和四十二條，藥品生產企業可根據安全性情況主動開展重點監測，省級以上藥品監督管理部門根據藥品臨床使用和不良反應監測情況要求企業對特定藥品進行重點監測，是一個階段性管理手段，如果藥品風險/效益比達到要求，是可以結束重點監測的，因此對企業做了說明后未對此條進行修改。4、“第十條（四）建立適當的藥品不良反應監測專業團隊，應包含醫學、藥學、流行病學或者統計學相關專業背景的人員”，因為企業難以做到，不建議做強制要求。本條并非要求企業必須有這個機構，而是建議企業自行組織，包括外聘兼職專家的方式建立專業團隊，以達到《管理辦法》第十四條“從事藥品不良反應報告和監測的工作人員應當具備醫學、藥學、流行病學或者統計學相關專業知識……”的要求。
藥品經營企業表示，該《細則》對藥品經營企業的要求提高很多，但也表示要積極調整以適應《細則》的各項要求。
醫療機構提出部分表述不清或不利于現有醫療機構管理的部分修改意見，并提出以下意見：1、“第十五條與藥品不良反應的發生具有時間相關性的懷疑藥品和合并用藥，包括溶媒，也應作為并用藥品一起上報”建議改為“認為相關的合并用藥，尤其是溶媒或載體溶液應作為并用藥品一起上報”；2、“第二十條，醫療機構發現新的、嚴重的藥品不良反應/事件報告的，應首先在院內進行藥品不良反應關聯性的內部討論”，改為“第二十條醫療機構發現新的、嚴重的藥品不良反應/事件報告的，必要時在院內進行藥品不良反應關聯性的病例討論”。
廣泛聽取了各有關方面對草稿的意見，并修改后形成了第四稿。
5、2013年5月在局內部分別征求了政策法規處、藥品注冊處、藥品流通監管處、稽查分局等涉及藥品監管的職能處室意見，主要是對部分文字內容進行了統一，修改后形成了第五稿。
6、2013年6月，征求省衛生和計劃生育委員會的意見。省衛生和計劃生育委員會對衛生行政部門及醫療機構相關職責進行了修訂，認為第六條各級衛生部門職責中第一條省衛生和計劃生育委員會的職責應刪除，國家的醫院等級評審標準中已有相關條款以及醫療機構藥事管理規定中也有明確要求，不在此細則中表述。我局根據省衛生和計劃生育委員會的意見修改了部分條款，形成了征求意見稿。
7、2013年7月16-31日，在省局公眾網對外公開征求意見。在征求意見期間收到百特（中國）投資有限公司的反饋意見，意見中主要針對某些表述有疑問和要求明確，未對具體條款修改提出實質性修改意見，該公司所提出的疑問和建議在國家食品藥品監督管理總局的管理辦法里均有表述，可在日后培訓及宣貫意見中一并提出，不宜在細則中表述。
8、2013年8月，根據省食品藥品監督管理局政策法規處對細則的框架提出的修改建議，最終修改后得出此稿上報局務會。
四、主要內容
本細則基于我省監測情況，是修訂后《管理辦法》的細化和延伸，對修訂后《管理辦法》未明確的部分事項進行明確和細化，增加了可操作性，共四十九條，涵蓋了目的和適用范圍（第一至二條）、職責（第三至第十二條）、報告和處置（第十三至第三十一條）、藥品重點監測（第三十二至第三十九條）、信息管理、（第四十至四十二條）、監督管理（第四十三至第四十六條）等內容。
五、需要重點說明的有關問題
1．根據修訂后《管理辦法》，強化各級藥品監督管理部門和衛生行政部門管理職責。
修訂后《管理辦法》明確要求建立健全市、縣級藥品不良反應監測機構，各級藥品監督管理部門負責本級不良反應監測機構的籌建和管理。根據我省實際情況，如果沒有縣級行政區劃的地級市應建立鎮級藥品不良反應監測機構，鼓勵各地級市建立鄉鎮級和街道（村）級藥品不良反應監測機構。
我國的藥品不良反應監測工作是在強大的行政推動力下迅速發展的，對于各上報單位督促和檢查仍在一段時間內成為促進藥品不良反應監測的有效手段。在本《細則》中，提出由省食品藥品監督管理局，即我省的藥品不良反應報告和監測主管部門，制定針對各上報單位藥品不良反應報告和監測工作開展情況的檢查項目和評分標準，由各級藥品監督管理部門和衛生行政部門負責職責范圍內的對藥品生產、經營企業和醫療機構實施檢查工作，各級藥品不良反應監測機構可提供技術支持。
2．進一步明確市、縣級藥品不良反應監測機構的職責。
根據目前藥品不良反應監測工作的現狀，最低級別的藥品不良反應監測機構負責承擔發現和上報藥品不良反應/事件報告，市級藥品不良反應監測機構負責本行政區域內藥品不良反應報告和監測資料的收集、核實、評價、反饋和上報，根據各市監測機構及能力建設的發展情況，市、縣級藥品不良反應監測機構可指導下一級監測機構開展相關工作。市、縣級藥品不良反應監測機構技術力量薄弱，要充分借助專家的力量，做好藥品不良反應報告的監測和評價工作，為同級藥品監督管理部門和上級藥品不良反應監測機構提出建議。
3．強調衛生行政部門在藥品不良反應報告和監測工作中的職責。
醫療機構常常是藥品不良反應發現、處理和救治的第一場所，且具備藥品不良反應分析評價的專業能力，在我國的現行管理體制下，醫療機構仍然是發現和報告藥品不良反應的第一主體單位，衛生行政部門對醫療機構開展藥品不良反應監測工作的推動和監督檢查是推動我國藥品不良反應監測的重要力量。
根據近年來重大藥害事件發現和處置的經驗，藥害事件的調查必然涉及藥品的生產、流通和使用各環節，衛生行政部門和藥品監督管理部門必須共同開展調查工作。
4．明確藥品不良反應監測專家庫的管理和職責。
藥品不良反應報告和監測，是指藥品不良反應的發現、報告、評價和控制的過程。修訂后《管理辦法》不僅對藥品不良反應報告的病例調查提出了更高的要求，而且提出了藥品重點監測這一全新的概念。這些都是專業性非常強的工作，引入專家參與的藥品不良反應報告和監測工作有利于加強藥品不良反應信息的挖掘和利用，大大提升信息價值。本《細則》明確提出設置藥品不良反應監測專家庫，由各級藥品監督管理部門負責本行政區域內專家庫的建設和管理，各級衛生行政部門積極配合，鼓勵醫療機構推薦專家參與。
5．增加藥品不良反應報告單位，藥品生產企業、經營企業、醫療機構的內部管理要求。
盡管《管理辦法》和修訂后《管理辦法》都對藥品生產企業、經營企業、醫療機構提出了明確的職責要求，但為便于加強各上報單位的管理，并使管理部門在監管和督導時有明確的依據，本《細則》對藥品生產企業、經營企業、醫療機構的內部管理提出較為具體的要求，明確提出了各上報單位的機構和制度建設，大大強化了各單位人員參加培訓的要求，要求各單位在硬件和人員上均需符合本單位開展藥品不良反應監測工作的需要。
6．根據藥品不良反應病例調查的實際需要，明確病例調查所需資料以便調查工作的順利開展。
藥品不良反應監測工作的主要價值體現在，從藥品不良反應病例報告信息中挖掘藥品與不良反應之間的關聯性，以便及時發現和控制藥品風險。因此，藥品不良反應報告信息的真實性、完整性和準確性對于藥品不良反應監測工作至關重要。病例調查是獲取藥品不良反應報告信息的重要途徑。自我省藥品不良反應監測工作開展以來，藥品不良反應報告的病例調查一直是工作的難點，做為藥品不良反應報告的主要收集者，藥品不良反應監測機構前往醫療機構調查沒有明確的法律法規或者相關文件支持，病例資料獲取困難。修訂后的《管理辦法》明確指出了病例調查的主體，并明確要求藥品生產企業、經營企業和醫療機構要配合開展調查。為進一步加強病例調查的可操作性，使病例調查資料的獲取有據可依，在本《細則》中明確病例調查所需的病例資料。
7．確定群體不良事件的程序，增加基層藥品不良反應監測機構的可操作性，理順技術部門和管理部門的關系，便于第一時間發現、評價、處理和控制群體不良事件。
自2007年“齊二藥”事件之后，群體不良事件成為藥品不良反應監測應急管理的重要內容。在藥品不良反應監測工作原有基礎上，修訂后《管理辦法》第一次明確了群體不良事件的定義，避免由于沒有統一概念而導致全國監測方法和形式存在差異。修訂后《管理辦法》中，藥品群體不良事件的定義是，“指同一藥品在使用過程中，在相對集中的時間、區域內，對一定數量人群的身體健康或者生命安全造成損害或者威脅，需要予以緊急處置的事件。”該定義并未對相對集中的時間、區域或者一定數量的人群予以定量的描述，僅強調時間、空間和人數的集中性，僅對事件的性質予以約束，做為國家層面藥品不良反應監測工作來說，具有良好的外延性，但增加了基層單位操作上的困難，需要在本《細則》中予以定量要求，以便基層單位的分析評價和上報。另外，根據修訂后《管理辦法》，群體不良事件由藥品監督管理部門和衛生性質部門共同啟動調查，但兩個管理部門信息獲知的渠道沒有明確，確認群體不良事件的責任主體沒有明確，也為群體不良事件的日常監測和應急處理帶來困難，需要在本《細則》中予以明確。
8、關于第十條藥品生產企業藥品不良反應監測領導小組備案的說明。
根據目前我國藥品生產企業開展藥品不良反應監測的實際情況，由于藥品生產企業人員流動性大，企業的藥品不良反應監測領導小組人員組成隨意變動，導致藥品不良反應監測工作缺乏延續性，為加強對企業藥品不良反應監測工作的指導，本細則規定藥品生產企業建立的藥品不良反應監測領導小組需到省藥品不良反應監測中心進行告知性備案，不涉及行政審批范疇，具體辦事指南及流程由省藥品不良反應監測中心制定，不納入省局行政流程。另外，省物價局《廣東省物價局關于藥品差別定價的管理辦法》第八條規定藥品生產企業需提供經省級藥品監管部門備案的《藥品不良反應監測機構備案表》。
9、修訂后《管理辦法》第十三條對藥品生產企業、藥品經營企業、醫療機構的職責在實際執行當中操作性不強，本細則對藥品生產企業、藥品經營企業、醫療機構的職責進行了細化和規范，使之具可操作性。
10、制定第四十四條和四十五條的依據是《藥物臨床試驗質量管理規范》、《藥品生產質量管理規范》、《藥品經營質量管理規范》中均有開展藥品不良反應監測的相關規定和要求，因此集中在此細則明確。
